發(fā)布日期：2018-05-28

　　我們距離 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)過去了 65 年。

　　1953 年 4 月 25 日，《Nature》發(fā)表了一篇里程碑式的論文，首次向人類介紹了 DNA 的雙螺旋結(jié)構(gòu)。這篇文章的問世就像是朝著生命科學的神秘大門念出了“芝麻開門”的咒語，人們得以一窺生命繁衍的秘密。從那以后，此前被認為不可解釋的生命現(xiàn)象都明朗起來，各種生物學上的突破也接踵而至。

　　如今，DNA 的雙螺旋結(jié)構(gòu)已經(jīng)成為了人類文明發(fā)展史上的重大發(fā)現(xiàn)，科學家們卻并沒有停止對 DNA 結(jié)構(gòu)的探索，因為每一個新的發(fā)現(xiàn)都有可能改變生命科學的進程。

　　近日，來自澳大利亞加文醫(yī)學研究所的科學家首次在人體活細胞內(nèi)確認了一種新的 DNA 結(jié)構(gòu)：i-motif 。這種新確認的結(jié)構(gòu)形似一個扭曲的DNA“結(jié)”，而這一新發(fā)現(xiàn)被發(fā)表于 4 月 23 日的《自然-化學》期刊上。

　　在此次發(fā)現(xiàn)之前，人類還從未在活細胞內(nèi)直接檢測到過這種結(jié)構(gòu)。

　　“當我們大多數(shù)人想到 DNA 時，我們就會想到雙螺旋結(jié)構(gòu)，”澳大利亞加文醫(yī)學研究所抗體治療研究員 Daniel Christ 說，“但是，這項新研究提醒我們，生物中還存在著完全不同的 DNA 結(jié)構(gòu)，而且這些結(jié)構(gòu)很可能對我們的細胞來說非常重要。”

　　該團隊把這種新的 DNA 結(jié)構(gòu)稱為“嵌入基序（i-motif）”結(jié)構(gòu)。需要注意的是，這一結(jié)構(gòu)最早在 20 世紀 90 年代就曾被研究人員所發(fā)現(xiàn)。

　　不過，在當時，科學家們認為，i-motif 偏好的環(huán)境是可以在實驗室內(nèi)創(chuàng)造的，但似乎不會在體內(nèi)自然發(fā)生，因此科學家認為它不可能存在于人體細胞中。而且，在此次發(fā)現(xiàn)之前，科學家也只有在體外見過它，而不是在活細胞中。因此，人們對于這種結(jié)構(gòu)的意義曾充滿質(zhì)疑。

　　現(xiàn)在，多虧了 Christ 團隊，我們知道 i-motif 天然存在于人類細胞中，這也意味著，科學家應(yīng)該對該結(jié)構(gòu)之于細胞生物學的重要意義給予關(guān)注。

　　新結(jié)構(gòu) i-motif 是一個 DNA 四鏈“結(jié)”。聯(lián)合主持這項研究的基因組學家、加文臨床基因組學研究中心負責人 Marcel Dinger 解釋：“在這個‘結(jié)’結(jié)構(gòu)中，同一條 DNA 鏈上的 C（胞嘧啶）彼此結(jié)合；在雙螺旋結(jié)構(gòu)中，兩條相對鏈上堿基則互相識別，而且 C 要與 G（鳥嘌呤）結(jié)合，兩者大相徑庭。”

　　而根據(jù)此項新研究第一作者、加文醫(yī)學研究所 Mahdi Zeraati 的說法，i-motif 是諸多不采用雙螺旋形式的 DNA 結(jié)構(gòu)之一。我們的細胞中也可能存在包括 A-DNA、Z-DNA、三鏈 DNA 和十字形 DNA 在內(nèi)的其他 DNA 結(jié)構(gòu)，不過，這些結(jié)構(gòu)尚未得到證實。

　　而在2013 年，研究人員還曾首次在人類細胞中觀察到另一種稱為G-quadruplex（G4）的 DNA 結(jié)構(gòu)，并利用基因工程抗體表明 G4 存在于細胞內(nèi)。這種結(jié)構(gòu)是除了雙螺旋結(jié)構(gòu)以外第一種在人體細胞內(nèi)被確認的 DNA 結(jié)構(gòu)。

　　此項新研究也采用了與 2013 年相同的技術(shù)，具體而言，研究人員開發(fā)了一種能夠特異性識別和結(jié)合 i-motif 的抗體片段，稱之為“ iMab ”，再通過熒光免疫檢驗法，iMab 標出了 i-motif 的位置。

　　Dinger 表示，真正讓團隊著迷的，不僅有活細胞中這些 i-motif 的存在，同時還有這些閃爍著的綠光。團隊成員 Zeraati 說：“我們可以看到綠色光點（i-motif）隨著時間的推移，出現(xiàn)又消失，這讓我們知道它們正在形成，消失，再形成。”

　　這些光點的明滅意味著 i-motif 折疊出現(xiàn)而又展開消失，周而復(fù)始。特別的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在特定的轉(zhuǎn)錄階段（基因開始轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)），即 DNA 剛剛開始積極轉(zhuǎn)錄時，DNA 折疊成 i-motif 的效率更高。而后，DNA 舒展，變回其常見形態(tài)，i-motif 也隨之消失。Dinger 認為，這可能意味著 i-motif 在轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮著非常特殊的作用。

　　目前來看，i-motif 通常形成在細胞生命周期的晚期，即 DNA 被積極“讀取”時。i-motif 也傾向于出現(xiàn)細胞“啟動子區(qū)域”，該 DNA 區(qū)域控制基因的開啟及關(guān)閉。同時，i-motif 還傾向于出現(xiàn)在端粒中，而端粒則與衰老息息相關(guān)。

　　然而，盡管研究人員已經(jīng)知道了這些折疊 DNA 可能出現(xiàn)的區(qū)域和時間點，但他們對其控制哪些基因還一無所知，也不知道如果人為介入，中斷其結(jié)構(gòu)形成會造成怎樣的后果。

　　憑借這些信息，科學家們猜測，i-motif 似乎有助于開啟或關(guān)閉基因，并與基因是否被主動讀取有關(guān)。而 i-motif 的形成又消失的特性，似乎也解釋了為何它們此前難以在細胞中被檢測到。

　　但是，確認這種新的結(jié)構(gòu)還只是一個新的開始，仍然有很多關(guān)于 i-motif 結(jié)構(gòu)運作的知識有待探討。Zeraati 說：“我們認為，從 i-motif 的這些動態(tài)過程中我們可以發(fā)現(xiàn)它的功能。它似乎有可能幫助開合基因，并影響基因能否被主動讀取。”

　　現(xiàn)在，在明確知道細胞中存在這種新的 DNA 形式后，研究人員將努力弄清楚這些結(jié)構(gòu)在我們體內(nèi)的作用。

　　“這些變形的 DNA 構(gòu)象對細胞中蛋白質(zhì)識別其同源 DNA 序列并發(fā)揮其調(diào)節(jié)功能，具有重要意義，”Zeraati 說，“因此，這些結(jié)構(gòu)的形成對細胞發(fā)揮其正常功能可能是至關(guān)重要的。而且，這些結(jié)構(gòu)中的任何畸變都可能產(chǎn)生病理結(jié)果。”

　　正如 Zeraati 所解釋的那樣，這個問題的答案可能非常重要。它不僅僅涉及 i-motif，還可能涵蓋 A-DNA、Z-DNA、三鏈 DNA 和十字形 DNA。

　　“對于基因組，我們?nèi)灾跎?，甚至可能只了解了百分之一?rdquo;Dinger說，在活細胞中，看到這樣的DNA結(jié)構(gòu)“使得我們有可能對這部分基因組進行解碼并理解其作用”。

　　確實，這些奇怪的折疊可能存在于我們每個細胞中。對此，Dinge r表示，與常規(guī)形狀的  DNA 相比，DNA 靶向藥物與它們的結(jié)合或許更為具體，這類藥物可能包括有助于治療癌癥的藥物。

　　亞利桑那大學教授、Reglagene 的首席科學官 Laurence Hurley 說，治療某些癌癥的問題之一在于，在靶向有問題的 DNA 片段時藥物的選擇性不足。不僅如此，這些藥物還可能附著在 DNA 的其他部分上，從而可能導(dǎo)致有害的副作用。Hurley 本人并未參與此項新研究。

　　Hurley 表示：“我對這類發(fā)現(xiàn)期待已久。它們?yōu)閲@這些新結(jié)構(gòu)所做出的重大治療努力提供了堅實的基礎(chǔ)，并消除了人們關(guān)于這些結(jié)構(gòu)存在性及其意義的懷疑。”

　　解開了新 DNA 結(jié)構(gòu)的功能之謎，我們或許又會進入一個全新的生命科學時代，就像Dinger 所說的：“在細胞中發(fā)現(xiàn)一種全新的 DNA 形態(tài)是十分令人興奮的！這些發(fā)現(xiàn)將為針對 DNA 新形態(tài)的功能、以及其對健康和疾病的影響所展開的研究工作奠定基礎(chǔ)。”

來源：DeepTech深科技（微信號 mit-tr）